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新一代广谱抗癌药Entrectinib获批在望,对10种癌症有效

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2018年11月,全球首个“广谱抗癌靶向药”拉罗替尼(Larotrectinib,商品名:Vitrakvi)成为“网红”,尽管引发了不少争议,但“广谱”已然成为抗癌药发展的一大趋势。

近日,FDA已接受Entrectinib的新药申请并给予优先审查,用于治疗神经营养性原肌球蛋白受体激酶(NTRK)融合型成人和儿童实体瘤患者,既往治疗后有进展的局?#23458;?#26399;或转移性实体瘤患者,无标准治疗方案实体瘤患者的初始治疗,转移性、ROS1阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)。

获批历经4重“?#20339;?rdquo;

?#27835;?#32467;果和研究数据,FDA预?#24179;?#22312;2019年8月18日前做出批准决定(关键2期STARTRK-2、1期STARTRK-1、1期ALKA-372-001和1/1b期STARTRK-NG)。

“Entrectinib代表了一种独特的癌症治疗方法,它可以靶向一系列罕见的难治性NTRK融合阳性肿瘤,无论肿瘤部分,也可以治疗ROS1阳性非小细胞肺癌。通过结合全面的基因组?#27835;?#19982;靶向治疗药物,我们正全面?#24179;?#20010;性化医疗目标,为每个患者?#19994;?#27491;确的治疗方法。”基因泰克首席医疗官Sandra Horning博士说。

FDA对有望在重病治疗、预防或诊断方面提供重大改进的药物给予优先审查。2017年5月,FDA还授予Entrectinib突破性治疗称号(BTD)。

有关Entrectinib的临床试验涉及53名ROS1阳?#38498;?4名局?#23458;?#26399;或转移性NTRK阳性实体瘤患者。受试人员来自15个国家和150多个临床试验点,迄今为止研究中评估的肿瘤类型包括乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、妇科、神经内分泌、非小细胞肺癌、唾?#21512;?#30284;、胰腺癌、肉瘤和甲状腺癌。

综合?#27835;?#26174;示,NTRK融合阳性实体瘤患者中,一半以上(57.4%)患者肿瘤缩小(ORR)。Entrectini在10种不同类型的实体瘤中均显示出有效性(中位DoR为10.4个月),包括初?#38469;?#39564;时有中枢神经系统转移的患者。Entrectinib可穿透血脑屏障,对这部分脑转移患者来说,超过一半(54.5%)对Entrectinib有反应,超过1/4有完全反应。

在局?#23458;?#26399;或转移性ROS1阳性的非小细胞肺癌患者中,Entrectinib使77.4%的患者肿瘤缩小,?#20013;?#21453;应时间超过两年(平均DoR=24.6个月)。并且对超过一半的中枢神经系统转移患者有效(IC ORR=55.0%)。

Entrectinib的安全性与此前的?#27835;?#32467;果一致,大多数不?#38469;?#20214;为1/2级,停药率不到4%,最常见的不良反应包括疲劳、便秘、味觉改变、水肿、头晕、腹泻、恶心、呼吸困?#36873;?#30140;痛、贫血等。

晚期肺癌抗癌?#36866;攏?#35265;证Entrectinib奇迹

2013年,一名45岁的“老烟枪”被诊断为IV期肺腺癌。他的双肺都有肿瘤,胸壁上还有一个5厘米的肿瘤,用手都能摸?#20581;T显示,他的脑部已有约15~20个转移灶,做了肺癌常见的EGFR、ALK、ROS-1、C-MET、RET基因检测后,都没发现突变。

他试过四种不同的方案:卡铂+培美曲塞、长春瑞滨、多西他赛?#32422;癙D-?#31181;?#21058;帕博立珠单抗(K药),可病情仍?#20013;?#24694;化。

后来,他做了全基因组测序,终于发现一个罕见突变:SQSTM1-NTRK1突变。这是NTRK家族基因重排中的一种,NTRK基因目前已发现的有3个,NTRK1、NTRK2、NTRK3。

当?#20445;?#22269;内外都还没有针对这个靶点的药物上市。但好在美国有大量的新药临床试验,他?#20197;说?#20837;组了Entrectinib(RXDX-101)的临床试验,每天口服400 mg / ㎡。

接下来,奇迹发生了:

三周后,疼痛症状消失,告别吸氧、可以畅快呼吸,并且,全身肿瘤缩少46%,胸壁病灶不见,脑转移瘤大部分消退;5个月后,症状不?#32454;納疲?#20840;身肿瘤缩小77%,脑转移灶完全消失!


◆第26天(C,D)和第155天(E,F)胸?#23458;?#20687;,肿瘤缩小77%!


◆用药前箭头指的?#38469;?#32959;瘤,用药26天(D,F)大部分消失, 155 天(G,I)肿瘤完全消失!

期待Entrectinib等“广谱抗癌药”能尽快上市,造福更多癌症患者!

需要注意的?#29301;珽ntrectinib用药有个前提,必须有NTRK基因融合,并且只能是融合,NTRK突变或扩增都不适合,或者是ALK基因融合。那么,如何检测NTRK基因检测?

目前,有多种方法可用于检测NTRK基因融合,包括FISH、IHC、NGS和PCR检测。NCCN指南推荐:使用NGS(二代基因测序)进行NTRK基因融合检测。在检测NTRK融合的?#20445;?#36824;需要检测其耐药的位点,比如:TRKA出现G595R突变,TRKB出现G639R突变或者TRKC出现G623R突变等。目前,罗氏正与旗下公司Foundation Medicine共同开发相应的诊断方法。

另外,随着对癌症的研究不断深入,“单基因、单突变、单药模式”并不适用于癌症这类高异?#24066;约?#30149;的治疗?#38718;摺?#25105;们需要同时考虑所有的突变,?#27835;?#20854;相互作用,?#19994;?#26368;有效的治疗方案。

而Cellworks TRI检测,可根据多种癌症患者的二代基因测序信息,使用生物模拟?#38469;酰?#24314;立生物模拟“疾病模型”。通过不?#29486;?#21512;药物模型数据库中FDA批准药物,生物模拟这些药物组合对患者疾病模型的效果,基于表型作用,预测出最有效的药物组合。

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